Длительная заместительная ферментотерапия ассоциирована со снижением протеинурии и сохранением функции проксимальных канальцев у женщин с болезнью Фабри

  • Axel Regeniter,
  • Bo M. Bibby,
  • Erik I. Christensen,
  • Henrik Birn,
  • Rikke Nielsen,
  • Sorensen Soren S.,
  • Thaneas Prabakaran,
  • Ulla Feldt-Rasmussen,
  • Издание: Nephrology Dialysis Transplantation
  • Месяц и год публикации: июль 2014
  • Перевод: Переводчики НЭС

РЕЗЮМЕ

Актуальность темы

Болезнь Фабри – лизосомальная болезнь накопления, наследуемая по Х-сцепленному типу и обусловленная мутациями в гене GLA. Недостаточность a-галактозидазы А (α-ГалA) приводит к внутриклеточному накоплению глоботриаозилцерамида (ГЛ-3) и родственных гликосфинголипидов во всех органах, в том числе почках, часто приводя к терминальной почечной недостаточности. У женщин с болезнью Фабри накопление ГЛ-3 в подоцитах клубочка и других клетках почек вызывает прогрессирующую нефропатию с протеинурией, но не настолько тяжелую, как у мужчин. Заместительная ферментная терапия (ЗФТ) рекомбинантной α-ГалA уменьшает отложение ГЛ-3 в подоцитах и клетках канальцевого эпителия. Ранее мы показали, что α-ГалA доставляется в эти клетки различными путями при участии разных рецепторов. Это исследование посвящено изучению многолетней динамики альбуминурии, расчетной скорости клубочковой фильтрации (рСКФ) и мочевых маркеров гломерулярных и канальцевых нарушений у женщин с болезнью Фабри, получающих ЗФТ.

Методы

В данном ретроспективном, одноцентровом, когортном исследовании оценивали отдаленные результаты взаимосвязи между ЗФТ, альбуминурией и рСКФ у 13 женщин с болезнью Фабри и умеренно выраженным поражением почек. В частности, мы анализировали изменения профиля белков в моче, в том числе маркеров гломерулярного повреждения (иммуноглобулин G – IgG) и канальцевой дисфункции (a1-микроглобулин и ретинол-связывающий белок), а также распределение маркеров канальцевых и гломерулярных нарушений – альбумина и трансферрина.

Результаты

ЗФТ была ассоциирована с достоверным снижением альбуминурии и относительно стабильной рСКФ. Снижение альбуминурии происходило параллельно со снижением уровня мочевых маркеров гломерулярного и канальцевого повреждения.

Выводы

Результаты свидетельствуют о наличии связи длительной ЗФТ со снижением альбуминурии и уровня мочевых маркеров гломерулярного и канальцевого повреждения у женщин с болезнью Фабри и умеренно выраженным поражением почек.

КОММЕНТАРИИ

Болезнь Фабри представляет собой Х-сцепленную лизосомальную болезнь накопления, обусловленную мутацией гена GLA, кодирующего лизосомальную гидролазу – a-галактозидазу А (α-ГалA). Дефицит фермента приводит к прогрессирующему накоплению в лизосомах глоботриаозилцерамида (ГЛ-3) и родственных гликосфинголипидов в почках и других тканях. В типичных случаях у пораженных мужчин заболевание начинается в детском или подростковом возрасте и проявляется различными симптомами. Гликосфинголипиды со временем накапливаются, приводя к почечной недостаточности, цереброваскулярным нарушениям, сердечной недостаточности и, в конечном счете, к преждевременной смерти.

Нефропатия – основное проявление болезни Фабри. Нарушение функции почек обусловлено прогрессирующим накоплением ГЛ-3 в клетках эндотелия, интерстиция, эпителия почечных канальцев и клубочков [1,6-10]. Ранние признаки нефропатии при болезни Фабри включают изостенурию и канальцевые нарушения. Прогрессирующее снижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ) и протеинурия являются признаками нарушения функции почек при болезни Фабри, которые в итоге могут привести к терминальной почечной недостаточности.

В настоящее время заместительная ферментная терапия (ЗФТ) – единственный специфический метод лечения пациентов с болезнью Фабри, который, как было продемонстрировано, уменьшает накопление ГЛ-3 в различных типах клеткок.

В данном исследовании ассоциацию между ЗФТ у женщин с болезнью Фабри и динамикой альбуминурии, расчетной СКФ и уровнями мочевых маркеров гломерулярных и канальцевых нарушений изучали в течение периода, составившего в среднем 6 лет.

Исследование представляло собой ретроспективное, одноцентровое, когортное исследование с участием 17 женщин европеоидной расы с болезнью Фабри, наблюдавшихся в Датском центре болезни Фабри (Copenhagen University Hospital, Denmark), где проводится централизованное лечение жителей Дании, страдающих болезью Фабри. Исследование включало 13 женщин, получавших ЗФТ в течение > 1 года, и 4 нелеченных женщин; все пациентки были старше 10 лет и поступили в 2003-2011 гг.

Больные получали агалсидазу бета (Фабразим®, Джензайм) в дозе 1 мг/кг внутривенно каждые 2 недели в течение всего периода наблюдения. В дальнейшем из-за отсутствия препарата Фабразим® в 2010/2011 гг. большинство пациенток были переведены на терапию агалсидазой альфа (Реплагал®, Шайер) в дозе 0,2 мг/кг в течение оставшегося периода наблюдения.

Исследование показало, что у женщин с болезнью Фабри и умеренно выраженным поражением почек ЗФТ ассоциирована со стабильной функцией почек и снижением альбуминурии, а также уровня белков-маркеров гломерулярного и канальцевого повреждения. Несмотря на то, что ни у одной из пациенток выраженной протеинурии не наблюдалось, 31% больных, получавших ЗФТ, и 25% нелеченных участниц исследования получали иАПФ/БРА. 75% больных, получавших ЗФТ и иАПФ/БРА, начали прием иАПФ/БРА после 2 лет ЗФТ.

Основное ограничение этого исследования заключается в отсутствии рандомизации и более многочисленной контрольной группы. Гетерогенность заболевания у женщин, обусловленная случайным процессом инактивации одной из двух Х-хромосом (лайонизация), также приводит к поражению почек различной степени выраженности. Тем не менее, у всех трех пациенток, которым в этом исследовании была выполнена нефробиопсия, в почках наблюдалось отложение ГЛ-3.

Таким образом, длительная ЗФТ агалсидазой бета ассоциирована со снижением альбуминурии и белков-маркеров гломерулярного и канальцевого повреждения у женщин с болезнью Фабри и умеренно выраженным поражением почек.

Жак Шанар (Jacques CHANARD)

Профессор нефрологии

Отмена

Ошибка