Фармакокинетика ципрофлоксацина у тяжелобольных пациентов, одновременно находящихся на постоянном вено-венозном гемодиализе

  • Matthew S. Shotwell,
  • Michael J. Connor,
  • Milen Amde,
  • Phillip N. Madonia,
  • Издание: American Journal of Kidney Diseases
  • Месяц и год публикации: июль 2015
  • Перевод: Переводчики НЭС

РЕЗЮМЕ

Актуальность темы

Антибиотики фторхинолонового ряда с момента их внедрения в практику известны как высокоэффективные и безопасные средства с высокой биодоступностью при приеме внутрь, однако растущее распространение резистентности микроорганзмов к ним ограничивает эффективность данных препаратов. Американское общество инфекционистов и Американское общество специалистов по торакальной патологии рекомендует применение фторохинолонов в стационарном лечении внебольничной пневмонии. Рекомендуется коррекция дозы ципрофлоксацина у пациентов со сниженной функцией почек и у больных, находящихся на постоянной заместительной почечной терапии. После того, как в проспективном рандомизированном клиническом исследовании по сравнению постоянной заместительной почечной терапии со скоростью 20 и 35мл/кг/ч не удалось продемонстрировать преимущество интенсивной заместительной почечной терапии в отношении выживания пациентов, мы предположили, что клиренс антибиотика при проведении диализа в группе использования более высокой диализной дозы мог привести к недостаточной системной экспозиции и к неадекватному лечению инфекции.

Нами было проведено одобренное экспертным советом организации проспективное обсервационное исследование фармакокинетики и фармакодинамики антибиотика у тяжелобольных пациентов, находившихся на постоянном вено-венозном гемодиализе и одновременно получавших антибиотикотерапию. Нами сообщены фармакокинетические показатели, определенные у 14 пациентов кливлендской клиники, находившихся на постоянном вено-венозном гемодиализе и получавших ципрофлоксацин за период с 1 февраля 2009 года по 1 июля 2012 года.

Уровень свободного ципрофлоксацина в крови анализировали методом обращенно-фазовой высокоэффективной жидкостной хроматографии, и проводили аппроксимацию данных для однокамерной фармакокинетической модели с использованием нелинейных методик со смешанными эффектами.

КОММЕНТАРИИ

Пациентам проводили постоянный вено-венозный гемодиализ с использованием системы Prismaflex (пр-ва Gambro Renal Products) с диализными комплектами M-100 или диализной системы NxStage System One (пр-ва NxStage Medical). Пациенты получали лечение исключительно в режиме постоянного вено-венозного гемодиализа с целевой диализной дозой 25мл/кг/ч. Антикоагуляцию обеспечивали инфузией нефракционированного гепарина (250-500 МЕ/ч) с учетом его переносимости.

Определяли максимальные концентрации антибиотика в плазме крови и сравнивали с пределами чувствительности бактерий к нему, опубликованными в литературе.

В исследование было включено четырнадцать пациентов. Распределение участников исследования по половой принадлежности было равномерным. Смертность была крайне высокой (10/14), значительно выше 50% уровня смертности, отмеченного нами у пациентов, получавших комбинацию пиперациллина с тазобактамом на фоне постоянной заместительной почечной терапии, или отмеченного в последних обширных исследованиях диализной дозы при остром повреждении почек. Только у 1 из 14 пациентов была достигнута целевая максимальная концентрация ципрофлоксацина в плазме крови ≥ 10мкг/мл. У большинства пациентов (57%) достигалось отношение AUC0-24/МПК >100.

Простой линейный регрессионный анализ максимальной концентрации препарата в сыворотке крови относительно массы тела пациента и клиренса при постоянной заместительной почечной терапии продемонстрировал достоверную зависимость максимальной концентрации от клиренса при постоянной заместительной почечной терапии (P=0,03).

Клиренс ципрофлоксацина при постоянной заместительной почечной терапии был связан с кажущимся объемом распределения (P =0,003), тогда как с массой тела такая связь отсутствовала. Кроме того, не было отмечено статистически достоверной взаимосвязи между клиренсом ципрофлоксацина при постоянной заместительной почечной терапии и общим клиренсом препарата.

Примечание: если не указано иначе, значения показателей представлены в виде медианы [межквартильного размаха] или среднего значения ± среднеквадратического отклонения. Объем распределения был ниже ранее сообщенного значения 2,5 л/кг, хотя речь шла только о несвязанном препарате. Максимальные концентрации в крови были ниже целевого значения, 10 мкг/мл; оценки AUC0-24/MПК были обнадеживающими, поскольку у большинства пациентов было достигнуто значение AUC0-24/MПК >100. Тем не менее, однокамерные модели, вероятно, переоценивают значение AUC.

В свете растущей распространенности микробных возбудителей, резистентных к фторхинолонам, наличие субтерапевтических концентраций ципрофлоксацина практически у всех пациентов, получавших препарат в дозах, скорригированных по рекомендациям современных опубликованных руководств, вызывает особое беспокойство. Явная взаимосвязь между клиренсом при постоянной заместительной почечной терапии и объемом распределения может быть обусловлена эффектами “первичного прохождения”, когда вследствие постоянной заместительной почечной терапии вливаемый в кровь препарат удаляется из кровотока до распределения в тканях.

Жак Шанар (Jacques CHANARD)

Профессор нефрологии

Отмена

Ошибка