Лечение болезни Фабри фармакологическим шапероном мигаластатом

  • Amartino Hernan,
  • Banikazemi Maryam,
  • Bichet Daniel G.,
  • Bratkovic Drago,
  • Charrow Joel,
  • Dasouki Majed,
  • El Din Usama,
  • Ezgu Fatih,
  • Feldt-Rasmussen Ulla,
  • Feliciani Claudio,
  • Finegold David,
  • Germain Dominique P.,
  • Giraldo Pilar,
  • Giugliani Roberto M.,
  • Goker-Alpan Ozlem,
  • Hughes Derralynn A.,
  • Jovanovic Ana,
  • Longo Nicola,
  • Lourenco Charles M.,
  • Nedd Khan,
  • Nicholls Kathleen,
  • Scott C. Ronald,
  • Shankar Suma,
  • Torra Roser,
  • Tuffaha Ahmad,
  • Wilcox William R.,
  • Издание: The New England Journal of Medicine
  • Месяц и год публикации: август 2016
  • Перевод: Переводчики НЭС

DOI: 10.1056/NEJMoa1510198

РЕЗЮМЕ

Введение

Болезнь Фабри представляет собой Х-сцепленное заболевание, характеризующееся дефицитом альфа-галактозидазы в лизосомах и приводящее к накоплению субстрата данного фермента во многих органах. Мигаластат – фармакологический шаперон для перорального приема – стабилизирует специфические мутантные формы альфа-галактозидазы, увеличивая поступление данного фермента в лизосомы.

Методы

Первичный анализ мутантных форм альфа-галактозидазы, который авторы использовали для рандомизации 67 пациентов с болезнью Фабри на 6‑месячный курс двойной слепой терапии мигаластатом или плацебо (1 стадия) с последующим открытым применением мигаластата с 6-го по 12-й месяц (2 стадия) плюс еще один год, имел определенные недостатки. До снятия маскировки новый, валидированный анализ продемонстрировал, что у 50 из 67 участников присутствовали мутантные формы альфа-галактозидазы, подходящие для таргетного лечения мигаластатом. Первичной конечной точкой был процент больных, ответивших на лечение через 6 месяцев (уменьшение количества включений глоботриаозилкерамида в капиллярах почечного интерстиция на ≥50%). Наряду с морфологическим субстратом заболевания авторы оценивали безопасность лечения и почечные, сердечно-сосудистые и сообщенные пациентами исходы.

Результаты

Анализ первичной конечной точки, включая пациентов с мутантными формами альфа-галактозидазы, подходивших или не подходивших для лечения мигаластатом, не продемонстрировал статистически значимого эффекта от терапии: через 6 месяцев лечения ответ на терапию был достигнут у 13 из 32 пациентов (41%), получавших мигаластат, и у 9 из 32 пациентов (28%), получавших плацебо (P=0,30). Среди пациентов с подходящими мутантными формами альфа-галактозидазы, получавших мигаластат в течение 24 месяцев, изменение расчетной и измеренной скорости клубочковой фильтрации (СКФ) относительно ее исходного уровня составило –0,30±0,66 и –1,51±1,33 мл/мин/1,73 м2 площади поверхности тела в год соответственно. Величина индекса массы миокарда левого желудочка статистически значимо снизилась относительно исходного значения (-7,7 г/м2; 95% доверительный интервал [ДИ]: от –15,4 до –0,01), особенно при наличии гипертрофии миокарда левого желудочка (-18,6 г/м2; 95% ДИ: от –38,2 до 1,0). Отмечалось уменьшение тяжести диареи, рефлюкса и диспепсии.

Выводы

Среди всех рандомизированных пациентов (с мутантными формами альфа-галактозидазы, которые подходили или не подходили для лечения мигаластатом) процент больных в группах мигаластата и плацебо, у которых был достигнут терапевтический эффект через 6 месяцев, статистически значимо не различался. (Финансирование: Amicus Therapeutics; номера на сайте ClinicalTrials.gov: NCT00925301 [исследование AT1001-011] и NCT01458119 [исследование AT1001-041]).

КОММЕНТАРИИ

Болезнь Фабри представляет собой редкое, прогрессирующее и инвализирующее Х-сцепленное заболевание, обусловленное функциональным дефицитом альфа-галактозидазы в лизосомах. Возникающее вследствие этого накопление гликосфинголипидов, преимущественно глоботриаозилцерамида (GL-3), может привести к развитию полисистемной патологии и ранней смерти.

Связывание фармакологического шаперона мигаластата с активным центром альфа-галактозидазы стабилизирует некоторые мутантные формы фермента, облегчая тем самым их надлежащее проникновение в лизосомы, где диссоциация мигаластата позволяет альфа-галактозидазе катаболизировать накопленные субстраты.

Будучи низкомолекулярным средством для перорального приема, мигаластат позволяет избежать трудностей, связанных с необходимостью пожизненных (раз в 2 недели) инфузий ферментной заместительной терапии (ФЗТ) и ассоциированной с ФЗТ иммуногенностью.

Прогрессирующее ухудшение функции почек представляет собой основное осложнение болезни Фабри. На 1-й стадии исследования (в течение первых 6 месяцев) статистически значимые различия в ежегодной скорости изменения СКФ у больных, получавших мигаластат или плацебо, отсутствовали; тем не менее, данный обсервационный период не был достаточно продолжительным для того, чтобы оценить различия СКФ между группами. После 24 месяцев исследования, ежегодная скорость изменения расчетной СКФ у получавших мигаластат больных с соответствующими мутациями при всех исходных уровнях экскреции белка с мочой была ниже скорости снижения расчетной СКФ в когортах нелеченных пациентов, о которой сообщалось в опубликованных исследованиях.

Терапия мигаластатом в течение 24 месяцев привела к статистически значимому снижению индекса массы левого желудочка, при этом у пациентов с исходным наличием гипертрофии левого желудочка снижение было более выраженным. Эти результаты свидетельствуют о том, что эффекты мигаластата в отношении влияния на индекс массы миокарда левого желудочка превосходят таковые при ФЗТ; влияние ФЗТ на массу миокарда левого желудочка может быть непостоянным или уменьшаться со временем. Такое уменьшение значения индекса массы левого желудочка на фоне терапии мигаластатом может способствовать снижению частоты сердечных осложнений, которые часто развиваются при болезни Фабри, однако для подтверждения этого необходимы дальнейшие исследования.

Таким образом, среди пациентов с мутантными формами альфа-галактозидазы, подходящих и не подходящих для терапии мигаластатом, процент больных в группах мигаластата и плацебо, у которых через 6 месяцев терапии количество включений GL-3 в капиллярах почечного интерстиция уменьшилось на ³ 50%, статистически значимо не различался.

Жак ШАНАР (JacquesCHANARD)

Профессор нефрологии

Отмена

Ошибка