Мутации в гене коллагена (COL4A) – наиболее частые мутации, лежащие в основе развития фокально-сегментарного гломерулосклероза у взрослых

  • Christine Gast,
  • David J. Bunyan,
  • Eleanor G. Seaby,
  • Gopalakrishnan Venkat-Raman,
  • Matthew Lyon,
  • Nikki Graham,
  • Reuben J. Pengelly,
  • Sarah Ennis,
  • Издание: Nephrology Dialysis Transplantation
  • Месяц и год публикации: июнь 2016
  • Перевод: Переводчики НЭС

DOI: 10.1093/ndt/gfv325

РЕЗЮМЕ

Введение

Идентифицирован ряд генов, ассоциированных с развитием фокально-сегментарного гломерулосклероза (ФСГС) и/или стероидрезистентного нефротического синдрома (СРНС), к которым недавно были отнесены мутации гена коллагена IV, приводящие к развитию болезни Альпорта (БА) или болезни тонких мембран (БТМ). Целью данного исследования было изучить распределение генетических мутаций у взрослых пациентов с первичным ФСГС/СРНС с помощью целенаправленного секвенирования нового поколения (next generation sequencing, NGS).

Методы

Обследован 81 взрослый пациент из 76 семей; в 24 семьях в наследственном анамнезе имелось заболевание почек. Была разработана и применена панель для целенаправленного секвенирования нового поколения, включавшая 39 генов (в том числе ген COL4A3-5), мутации в которых ассоциированы с развитием ФСГС/СРНС.

Результаты

Подтвержденные патогенетические мутации были обнаружены у 10 пациентов (у 6 из них имелся отягощенный наследственный анамнез) из 9 семей (частота диагностики 12%). Возможные патогенетические мутации были идентифицированы еще у 6 больных (комбинированная частота диагностики 20%). В общей сложности патогенетические мутации были идентифицированы у 22% больных с отягощенным и у 10% пациентов с неотягощенным семейным анамнезом. Мутации в гене COL4A3-5 наблюдались у восьми больных из шести семей, что составило 56% определенных патогенетических мутаций, и позволило установить диагноз болезни Альпорта у шести больных и БТМ – у двух. Мутации гена коллагена были идентифицированы в 38% семей с наследственным ФСГС и в 3% семей со спорадическим ФСГС, причем более половины мутаций составляли мутации в гене COL4A5. У пациентов с мутациями в гене коллагена возраст начала заболевания был ниже, а вероятность наличия отягощенного семейного анамнеза, гематурии и изменений базальной мембраны клубочков – выше.

Выводы

Мы показали, что мутации гена коллагена IV типа (в том числе гена COL4A5), часто лежат в основе развития ФСГС, и их необходимо принимать во внимание, в частности при отягощенном семейном анамнезе. Целенаправленное секвенирование нового поколения повышает эффективность диагностики за счет одновременного анализа множества генов-кандидатов.

КОММЕНТАРИИ

ФСГС – не одно заболевание, а клинико-патологический диагноз, который включает целый спектр лежащих в основе нарушений. Он характеризуется наличием протеинурии и одноименными изменениями в биоптатах почки. ФСГС во многом пересекается с «педиатрическим» диагнозом СРНС, при котором ФСГС является наиболее частым морфологическим изменением.

Причиной ФСГС являются мутации в нескольких генах, кодирующих компоненты подоцитов; по оценкам, 8-14% случаев ФСГС у взрослых обусловлены мутациями генов, кодирующих компоненты подоцитов.

Болезнь Альпорта характеризуется гематурией и прогрессирующим снижением функции почек часто в сочетании с нейросенсорной тугоухостью, передним лентиконусом и ретинопатией. Изменения в биоптате почки разнообразны и часто не являются диагностическими. Изменения при электронной микроскопии включают наличие участков истончения и утолщения базальной мембраны клубочков (БМК), расщепления и пластинчатости, которые не являются в достаточной степени чувствительными или специфичными. Иммунофлуоресцентное исследование с целью подтверждения отсутствия альфа-5 цепей коллагена может повысить точность диагностики, но не обладает 100%-й чувствительностью и не доступно в рутинной клинической практике.

Недавно в ряде работ при ФСГС были обнаружены мутации генов коллагена, вызывающие болезнь Альпорта, в том числе гомозиготные мутации COL4A4 у пациентов с СРНС.

Для этого исследования авторы разработали панель для генетического секвенирования, включающую 39 генов, и применили эту панель для обследования 81 пациента с ФСГС или СРНС.

Большое клиническое значение имеет частота обнаружения мутаций гена COL4, лежащих в основе ФСГС. Патогенетические мутации гена COL4 были обнаружены в 5 из 9 семей (56%) с явными патогенетическими мутациями генов и в 7% семей в когорте, отражая наиболее высокую распространенность среди всех мутаций. Они были обнаружены в 38% семей с наследственным ФСГС (3/8) и в 3% семей со спорадическим ФСГС/СРНС (2/67).

Таким образом, секвенирование экзома – идеальный подход к генетическому тестированию ФСГС, развитие которого может быть обусловлено несколькими возможными причинами. Авторы продемонстрировали, что у больных ФСГС следует принимать во внимание не только мутации в гене COL4A3/4, но и в гене COL4A5, особенно при наличии отягощенного по ФСГС наследственного анамнеза (даже при нетипичной клинической и морфологической картине).

ЖакШАНАР(Pr. Jacques CHANARD)

Профессор нефрологии

Отмена

Ошибка