Пара-крезил-сульфат способствует резистентности к инсулину, связанной с ХБП

  • Caroline C. Pelletier,
  • Denis Fouque,
  • Glorieux Griet,
  • Hedi A. Soula,
  • Laetitia Koppe,
  • Marine L. Croze,
  • Nicolas J. Pillon,
  • Raymond Vanholder,
  • Roxane E. Vella,
  • Soulage Christophe O.,
  • Stephane Chambert,
  • Ziad A. Massy,
  • Издание: Journal of Americal Society of Nephrology
  • Месяц и год публикации: январь 2013
  • Перевод: Зиновьев Д. А.

РЕЗЮМЕ

Механизмы, лежащие в основе резистентности к инсулину, которая часто сопровождает ХБП, плохо изучены, но свою роль может играть удержание соединений, выводимых почками. Одним из таких соединений является пара-крезил-сульфат (PCS), связываемый белком уремический токсин, который проиводится кишечными микробами при метаболизме тирозина.

В данной работе авторы пытались определить, способствует ли PCS ХБП-ассоциированной резистентности к инсулину.

Администрирование PCS мышам с нормальной функцией почек в течение 4 недель вызвало резистентность к инсулину, потерю жировой массы и эктопическое перераспределение липидов в мышцах и печени, имитируя особенности, связанные с ХБП. Мыши, на которых воздействовапи PCS продемонстрировали изменения сигнализации инсулина в скелетных мышцах через активации ERK1/2. Кроме того, воздействие на мышечные трубочки C2C12 концентрациями PCS наблюдаемыми при ХБП вызвало резистентность к инсулину посредством прямой активации ERK1/2. Субтотальная нефрэктомия привела к резистентности к инсулину и дислипидемии у мышей, а лечение пребиотиками арабино-ксило-олигосахаридами, снижающими уровень PCS сыворотки посредством уменьшения кишечного производства пара-крезола, предотвратило эти нарушения обмена веществ. В совокупности, эти данные свидетельствуют о том, что PCS способствует резистентности к инсулину и что контроль PCS может быть терапевтической стратегией при ХБП.

КОММЕНТАРИИ

Уремический синдром объясняется прогрессивным удержанием многочисленных соединений, которые у здоровых людей, как правило, выводятся почками. По крайней мере, 90 соединений, которые часто называют уремическими токсинами, описаны как накапливающиеся при ТХПН и вредные для биологических систем.

Уремические токсины связываемые белком оказывают основные токсические эффекты особенно из-за плохого удаления с помощью общепринятых методов диализа. Пара-крезол является материнским соединением важной группы удержания белком растворов. Он производится в кишечнике в результате метаболизма ароматических аминокислот гнилостными бактериями кишечной микрофлоры. После преодоления слизистой оболочки кишечника, пара-крезол метаболизируется цитоплазмической сульфотрансферазой и, следовательно, в основном циркулирует в крови, как его сульфат конъюгат, пара-крезил-сульфат (PCS). PCS выводится почками в основном посредством проксимальной тубулярной секреции и поэтому накапливается в сыворотке крови больных с почечной дисфункцией.

Было продемонстрировано что пара-крезол / PCS независимо связан со смертностью и сердечно-сосудистыми заболеваниями у пациентов с ХБП. В настоящее время собираются данные, из исследований вне организма, о вредных эффектах пара-крезола/PCS и связанных с ними связываемых белком удерживаемых в организме растворенных веществ.

В совокупности, эти экспериментальные данные полученные на мышах показывают, что возможной причиной резистентности к инсулину у животных,  хронически обработанных PCS, является дисфункция адипоцитов, связанная с накоплением эктопических липидов и что в этих условиях, одного PCS достаточно, чтобы вызвать такую же степень резистентности к инсулину как у мышей с ХБП.

В заключение, данное исследование предоставляет первое свидетельство, полученное в естественных условиях и в пробирке, что PCS вызывает мышечную резистентность к инсулину сопровождаемую дефектом IRS/PI3K/Akt пути, указывая на причинную связь между PCS и резистентностью к инсулину. Кроме того, PCS могут непосредственно активировать ERK1/2 киназу полученное в естественных условиях и в пробирке, что приводит к прерыванию инсулинового пути. Авторы определили механизм липотоксичности после длительного применения PCS, который воспроизводит метаболические нарушения, наблюдаемые у мышей с ХБП и может быть инвертирован пребиотическим лечением, путем снижения плазменных уровней PCS. 

Жак Шанар (Jacques CHANARD)

Профессор нефрологии

Отмена

Ошибка