Применение метформина и смертность у пациентов с продвинутой стадией хронической болезни почек: национальное, ретроспективное, обсервационное, когортное исследование

  • Chih-Cheng Hsu,
  • Der-Cherng Tarng,
  • Jia-Sin Liu,
  • Ko-Lin Kuo,
  • Szu-Chun Hung,
  • Yu-Hsin Chen,
  • Yu-Kang Chang,
  • Издание: The Lancet Diabetes & Endocrinology
  • Месяц и год публикации: июнь 2015
  • Перевод: Переводчики НЭС

DOI: http://dx.doi.org/10.1016/S2213-8587(15)00123-0

РЕЗЮМЕ

Обоснование

Метформин рекомендуется в качестве терапии первой линии у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. Тем не менее, применение данного препарата противопоказано у лиц с нарушенной функцией почек ввиду предполагаемого риска развития лактатного ацидоза. Накопленные к настоящему времени доказательства поддерживают осторожное использование метформина у пациентов с легкой/среднетяжелой хронической болезнью почек. Тем не менее, не проводилось исследований по оценке применения метформина у пациентов с продвинутой стадией хронической болезни почек. Целью авторов было оценить безопасность метформина у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и продвинутой стадией (приблизительно 5) хронической болезни почек.

Методы

Авторы провели ретроспективное, обсервационное, когортное исследование у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, которые были проспективно включены в тайваньскую национальную исследовательскую базу данных медицинского страхования за период с 1 января 2000 года по 30 июня 2009 года и имели данные последующего контрольного наблюдения вплоть до 31 декабря 2009 года. Авторы включили субъектов с концентрацией креатинина в сыворотке крови более 530 мкмоль/л, что приблизительно соответствует 5 стадии  хронической болезни почек. Из последовательной выборки, включавшей 12 350 пациентов с сахарным диабетом 2 типа и хронической болезнью почек, 1005 получали метформин, a 11 345 не принимали данный препарат. Авторы подобрали субъектов, принимавших и не принимавших метформин, по коэффициенту предрасположенности в соотношении 1:3. Первичным оцениваемым исходом была смертность по всем причинам.

Результаты

813 пациентов, получавших метформин, были подобраны по коэффициенту предрасположенности для 2439 пациентов, не получавших препарат. Две группы пациентов статистически значимо не отличались по 30 исходным клиническим и социоэкономическим показателям. Медиана продолжительности последующего контрольного наблюдения в подобранной парной когорте составляла 2,1 года (диапазон: 0,3–9,8). О смерти по любым причинам было сообщено у 434 (53%) из 813 пациентов, получавших метформин, и у 1012 (41%) из 2439 пациентов, не получавших препарат. После внесения поправок по множественным факторам, применение метформина оказалось независимым фактором риска смерти (скорригированное отношение рисков: 1,35, 95% доверительный интервал: 1,20–1,51; p<0,0001). Повышенный риск смерти был дозозависимым и последовательно отмечался в проанализированных подгруппах. Тем не менее, применение метформина по сравнению с отсутствием его применения было сопряжено с более высоким, однако статистически незначимым риском развития метаболического ацидоза (1,6 по сравнению с 1,3 случаями на 100 пациенто-лет; скорригированное отношение рисков: 1,30, 95% ДИ: 0,88–1,93; p=0,19).

Интерпретация полученных данных

Применение метформина у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и концентрацией креатинина в сыворотке крови более 530 мкмоль/л сопряжено со статистически значимым повышенным риском смерти по всем причинам по сравнению с пациентами, не получавшими препарат. Не следует рекомендовать применение метформина в данной группе пациентов.

Финансирование исследования

Больница Тайпей Цзю Чи, Центральный госпиталь ветеранов (Тайпей), Фонд токсикологической помощи, Национальные исследовательские институты здравоохранения, Министерство науки и технологий Тайваня.

КОММЕНТАРИИ

Было сообщено о повышенном риске гипогликемии и нарушения метаболизма лактата у пациентов, получающих метформин, способного приводить к выраженному метаболическому ацидозу, неблагоприятным исходам и смерти у лиц с нарушением функции почек.

В отличие от классического лактатного ацидоза, который вызывается нарушением перфузии тканей, лактатный ацидоз, вызванный метформином, характеризуется повышенным образованием и накоплением лактата, происходящим в результате уменьшения глюконеогенеза и гликогенолиза, угнетения потребления кислорода и нарушения функции митохондрий. Помимо образования лактата, у пациентов с нарушенной функцией почек могут более часто развиваться панкреатит и гипогликемия.

Тем не менее, метформин все еще широко применяется. Каковы реальные риски его назначения пациентам с сахарным диабетом 2 типа и хронической болезнью почек?

В данном исследовании была проанализирована современная когорта, включавшая 12 350 пациентов из Тайваньской национальной исследовательской базы данных медицинского страхования с сахарным диабетом 2 типа и продвинутой стадией хронической болезни почек. Пациенты примерно с 5 стадией заболевания были выявлены на основании выписанных рецептов на стимуляторы эритропоэза, которые использовались у пациентов с хронической болезнью почек с концентрациями креатинина в сыворотке крови более 530 мкмоль/л.

После подбора по вероятности 813 пациентов, получавших метформин, в соотношении 1:3 для 2439 пациентов, не получавших препарат, скорригированная смертность у пациентов, получавших метформин, была на 35% (20–51) выше, чем у пациентов, не получавших препарат, на протяжении периода с медианой продолжительности 2,1 (диапазон: 0,3–9,8) года. Кроме того, авторы сообщили о дозозависимой связи между применением метформина и смертью. Частота развития метаболического ацидоза была на 30% выше у пациентов, получавших метформин, чем у пациентов, не получавших препарат (скорригированное отношение рисков 1,30, 95% ДИ: 0,88–1,93; p=0,19).

Несмотря на присущие данному когортному исследованию недостатки, включая ограничение тяжести хронической болезни почек продвинутыми стадиями нарушения почечной функции и скудность сведений по другим явлениям, кроме смертности, это исследование имеет важные сильные стороны. Они включают охват в национальном масштабе, высокий процент случаев смерти у пациентов, не получавших метформин (41%), и у пациентов, его получавших (53%), что обеспечивает статистическую надежность, и подробное определение препаратов и сопутствующей патологии на протяжении периода последующего контрольного наблюдения до 9,8 лет.

Результаты, полученные Hung с соавторами, несомненно указывают на то, что применение метформина ведет к повышению смертности у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и продвинутой стадией хронической болезни почек. Применение метформина у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и продвинутой стадией хронической болезни почек сопровождается повышением риска смерти по всем причинам на 35% по сравнению с отсутствием применения метформина.

Ретроспективно, данные этого исследования свидетельствуют о том, что принятие нормативных ограничений на применение метформина способно предотвратить развитие у многих пациентов лактатного ацидоза, гипогликемии и панкреатита, и сохранять тысячи жизней ежегодно.

Жак Шанар (Jacques CHANARD)

Профессор нефрологии

Отмена

Ошибка