Клинические характеристики и исходы АНЦА-ассоциированных васкулитов, возникших в детском возрасте: французское общенациональное исследование

• Аннотация

doi: 10.1093/ndt/gfv011

РЕЗЮМЕ

Предпосылки

Имеется недостаточное количество данных о васкулитах, ассоциированных с антинейтрофильными цитоплазматическими антителами (АНЦА), у детей. Цель настоящего исследования — описать клинические проявления и исходы АНЦА-ассоциированного васкулита (ААВ), возникшего в детском возрасте.

Методы

В это ретроспективное многоцентровое исследование, проведенное во Франции, включались пациенты, у которых ААВ был диагностирован в возрасте младше 18 лет. Использовались следующие критерии включения: (1) гранулематоз с полиангиитом (ГПА) или микроскопический полиангиит (МПА), согласно классификационным критериям Европейской антиревматической лиги и Европейского сообщества детской ревматологии; (2) положительный результат определения АНЦА. Анализировалась выживаемость пациентов и сохранение функции почек.

Результаты

Среди 66 детей, включенных в исследование, 80% были женского пола, 42% имели ГПА и 58% — МПА, включая васкулит, ограниченный почками; у 67% определялось наличие пАНЦА и у 33% — наличие цАНЦА. За период с 2006 по 2010 гг. средняя частота регистрируемых случаев увеличилась до 0,45 на миллион детей в год. Медиана возраста постановки диагноза составила 11,5 года, медиана времени до постановки диагноза — 1 месяц. Начальные симптомы включали повышение температуры и повышенную утомляемость (79%), поражение кожи (41%), артрит (42%), проявления со стороны легких (45%) и почек (88%). ГПА и МПА имели сходные клинические проявления, за исключением симптомов со стороны дыхательных путей (28%), специфичных для ГПА. У 90% пациентов после индукционной терапии была достигнута ремиссия. За период наблюдения с медианой длительности 5,2 года умерло 4 пациента (6%), что соответствует уровню смертности 1,2 на 100 пациенто-лет, и у 22 пациентов (34%) развилась терминальная почечная недостаточность (ТПН). Степень сохранения функции почек составила 74, 70 и 59% через 1, 5 и 10 лет соответственно. При использовании многофакторной регрессионной модели Кокса развитие ТПН ассоциировалось со следующими факторами: исходная скорость клубочковой фильтрации, этническое происхождение, гистопатологическая классификация и эра лечения. Выживаемость без рецидивов составила 57% спустя 5 лет и 34% спустя 10 лет последующего наблюдения. Какие-либо различия исходов как для пациентов, так и для функции почек между группами ГПА и МПА отсутствовали.

Заключение

ААВ с началом в детском возрасте — редкое заболевание, которое характеризуется преобладанием пациентов женского пола, задержкой диагностики, частым развитием почечной недостаточности и высокой частотой достижения ремиссии. Исходная СКФ и оценка по новой системе гистопатологической классификации являются мощными предикторами ТПН. Степень сохранения почечной функции у детей с ААВ улучшалась со временем. 

КОММЕНТАРИИ

С момента открытия АНЦА был достигнут значительный прогресс в области патофизиологии, ведения и исходов ААВ.

В патофизиологии данного заболевания участвуют механизмы адаптивного иммунитета, включая выработку антител к миелопероксидазе (МПО) и протеиназе 3 (ПР3), а также CD8+ Т-клетки памяти и механизмы врожденного иммунитета посредством выработки IL-17. Генетические факторы и факторы окружающей среды играют примерно одинаковую роль.

Лечение ААВ включает использование стероидов в комбинации с цитотоксическими иммуносупрессантами, такими как циклофосфамид, или биопрепаратами, такими как ритуксимаб, с целью достижения ремиссии заболевания.

Поддерживающая терапия, как правило, включает более низкие дозы стероидов и других иммуносупрессантов, чаще всего азатиоприна или метотрексата. Применение циклофосфамида привело к драматическому изменению прогноза ААВ.

В данном исследовании ГПА определялся как положительный результат определения АНЦА (МПО-АНЦА, ПР3-АНЦА или специфичных) в сочетании с наличием как минимум двух из следующих пяти критериев: 1. гистопатология (гранулематозное воспаление при биопсии);

2. вовлечение верхних дыхательных путей (хронические гнойные или кровянистые выделения из носа либо рецидивирующее носовое кровотечение, корки, гранулемы, перфорация носовой перегородки или седловидная деформация носа, хроническое или рецидивирующее воспаление синусов);

3. вовлечение ларинготрахеобронхиального отдела (стеноз подсвязочного пространства, трахеи или бронхов);

4. вовлечение легких (альвеолярное кровотечение, наличие узелков, полостей или фиксированных инфильтратов при рентгенографии или КТ грудной клетки);
5. вовлечение почек (протеинурия, гематурия или некротизирующий малоиммунный гломерулонефрит).

Ремиссия определялась как отсутствие активности заболевания согласно валидированным шкалам активности заболевания у взрослых, а также минимальная иммуносупрессивная терапия с поддерживающей дозой преднизолона ≤ 7,5 мг/сут на протяжении как минимум 3 месяцев. Наличие у пациентов ТПН при отсутствии признаков активности заболевания расценивалось как ремиссия с ТПН.

В целом частота ответа на лечение (снижение активности заболевания на 50% от исходного уровня) составила 100% после периода лечения с медианой длительности 26 дней (МКР 17–41).

Среди 66 пациентов, включенных в исследование, у 61 была достигнута полная ремиссия за период с медианой длительности 6,7 месяца (МКР 4,9–10,1).

У 27 пациентов (41%) возник как минимум один рецидив; медиана времени от диагностики заболевания до рецидива составила 29 месяцев (МКР 14–89).

Безрецидивная выживаемость составила 87% (ДИ 81–98) спустя 1 год, 57% (ДИ 44–73) спустя 5 лет и 34% (ДИ 16–51) спустя 10 лет последующего наблюдения. Медиана времени до первого рецидива составила 7,4 года.

За период наблюдения у 22 пациентов (34%) развилась ТПН и еще у 15 (23%) — хроническая болезнь почек. ТПН развилась у 7 из 28 (25%) пациентов с ГПА и у 15 из 38 (39%) пациентов с МПА.

За период последующего наблюдения умерло четыре пациента (6%; 2 ГПА, 2 МПА), в результате чего смертность составила 1,7 на 100 человеко-лет.

Таким образом, ААВ с началом в детском возрасте характеризуется преобладанием пациентов женского пола, задержкой диагностики во многих случаях, высокой частотой достижения ремиссии и улучшением почечных исходов со временем. Педиатры должны знать о необходимости ранней диагностики и лечения данного заболевания.

Проф. ЖакШанар(Jacques CHANARD)

Профессор нефрологии