Вернуться к обычной версии

Сердечно-сосудистые эффекты уремического токсина индол-3-уксусной кислоты

  • Claire Cerini,
  • Laetitia Dou,
  • Marion Sallée,
  • Stéphane Poitevin,
  • Издание: Journal of Americal Society of Nephrology
  • Месяц и год публикации: апрель 2015
  • Перевод: Переводчики НЭС

Резюме

При ХПН уремические токсины могут вызывать эндотелиальную дисфункцию, воспаление и окислительный (оксидативный) стресс, которые увеличивают риск сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). Мы изучили, действительно ли уремический токсин индол-3-уксусная кислота (ИУК) позволяет прогнозировать клинические исходы у пациентов с ХБП и оказывает проокислительное и провоспалительное действие. Обследовано 120 пациентов с ХБП. За период наблюдения (медиана 966 дней) 29 пациентов умерли, у 35 – развились основные сердечно-сосудистые события. Анализ выживаемости по методу Каплана-Мейера показал, что смертность и частота сердечно-сосудистых событий были достоверно выше в группе с высоким уровнем ИУК (ИУК >3,73 мкМ) по сравнению с группой с низкой концентрацией ИУК (< 3,73 мкМ). После поправки на возраст, пол, холестерин, систолическое АД, курение, С-реактивный белок, фосфор, индекс массы тела, альбумин, диастолическое АД, наличие в анамнезе ССЗ, уремические токсины (р-крезил сульфат и индоксил сульфат), многофакторный регрессионный анализ Кокса показал, что уровень ИУК в крови является значимым предиктором смертности и сердечно-сосудистых событий. Примечательно, что уровень ИУК оставался предиктором смертности после поправки на стадию ХБП. Уровни ИУК положительно коррелировали с маркерами воспаления и окислительного стресса (С-реактивным белком и малондиальдегидом соответственно). В культуре эндотелиальных клеток человека ИУК активировал воспалительный сигнальный путь «негеномный арил-гидрокарбоновый рецептор (AhR)/p38MAPK/NF-κB», индуцирующий провоспалительный фермент циклооксигеназу-2. Кроме того, ИУК увеличивал продукцию в эндотелии активных форм кислорода. Таким образом, уровень ИУК в крови может быть независимым предиктором смерти и ССЗ у пациентов с ХБП. В условиях invitro ИУК индуцирует процессы воспаления и оксидативного стресса в эндотелии и активирует провоспалительный путь, опосредуемый AhR/p38MAPK/NF-κB.

Комментарии

Уремия при ХБП обусловлена прогрессирующим накоплением в организме уремических токсинов, которые в норме выводятся почками. Противоречивые результаты ставят под вопрос утверждение о том, что уровни некоторых уремических веществ могут коррелировать с ССЗ и смертностью у пациентов с ХБП. Все больше исследований демонстрируют связь между уремическими токсинами, оксидативным стрессом, воспалением и эндотелиальной дисфункцией.

Данное исследование подтвердило ключевое значение так называемого уремического токсина индол-3-уксусной кислоты как маркера уремической токсичности. Уровни индол-3-уксусной кислоты коррелировали с сердечно-сосудистым риском.

ИУК – представляет собой связанный с белком уремический токсин, образующийся при метаболизме триптофана. При ХБП его уровни в сыворотке крови повышаются; средняя концентрация при уремии составляет примерно 5 мкМ, максимальная может достигать 50 мкМ. ИУК относится к семейству индоловых уремических токсинов (как и индоксил сульфат). ИУК является агонистом акрил-гидрокарбонового рецептора (AhR) – фактора транскрипции, который регулирует ответ клетки на экзогенные ксенобиотики, запускает сосудистое воспаление, оксидативный стресс и атеросклероз и вносит вклад в развитие ССЗ. Однако сердечно-сосудистая токсичность ИУК подробно не изучалась.

Важным шагом была демонстрация того, что ИУК индуцирует экспрессию в эндотелии факторов, оказывающих прокоагулянтное действие и увеличивающих экспрессию мРНК фермента циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2), которая в первую очередь отвечает за синтез провоспалительных простагландинов.

Исследование включало 120 пациентов с ХБП. В течение периода наблюдения, в среднем составившего 804±346 дней (медиана 966 дней [размах 9–1100]), 29 пациентов умерли (18 от ССЗ, 4 от инфекционных заболеваний и 7 от других причин). Среди умерших пациентов 27 находились на лечении диализом. У 35 пациентов возникли сердечно-сосудистые события, которые включали впервые возникшие нефатальные сердечно-сосудистые события (инфаркт миокарда, n=11; поражение периферических сосудов, потребовавшее ампутации или ангиопластики, n=2; инсульт, n=4) и смерть вследствие ССЗ (n=18).

Общая смертность и частота сердечно-сосудистых событий были достоверно выше у пациентов с высокими уровнями ИУК (ИУК > 3,73 мкМ) по сравнению с пациентами с более низким уровнем ИУК (логранговый критерий для кривых выживаемости: Р=0,024 и Р=0,01 соответственно). В группе диализных пациентов частота летальных исходов у пациентов с высоким и низким уровнем ИУК не отличалась.

В различных моделях, скорректированных по возрасту, мужскому полу, холестерину, систолическому АД, курению, СРБ, фосфору, индексу массы тела (ИМТ), альбумину, диастолическому АД, наличию в анамнезе ССЗ, уровень ИУК в сыворотке крови оставался достоверным предиктором повышенного риска смерти и сердечно-сосудистых событий.

Кроме того, авторы получили экспериментальные данные, свидетельствующие о провоспалительном и прооксидантном эффекте ИУК в культуре эндотелиальных клеток.

Несмотря на то, что прямая связь между уровнем ИУК и сердечно-сосудистым риском окончательно не установлена, это исследование позволило продвинуться в понимании физиологии уремической токсичности. ИУК оказывает провоспалительное и прооксидантное действие на эндотелиальные клетки и активирует сигнальные пути, приводящие к повышенной экспрессии ЦОГ-2. Возможно, в ближайшем будущем уремический токсин, например, ИУК, окажется более адекватным маркером уремической токсичности, чем мочевина, которая представляется суррогатным маркером уремических токсинов.

ЖакШАНАР(Jacques CHANARD)

Профессор нефрологии

Отмена

Ошибка